【典型病例】 HA380联合CVVH治疗念珠菌脓毒症1例
发布时间：2023-04-03
临床资料 ☆主诉☆
阴道残端癌术后化疗9天，发热2天。
☆现病史☆
患者于2021年10月8日因“宫颈癌”在医院行“经腹广泛子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+盆底重建术+盆腔粘连松解术”。术后病理提示“宫颈鳞状细胞癌，浸润宫颈间质约60%，侵及颈体交界，左右宫旁及阴道壁断端未查见癌”。术后未行放化疗，定期复查。
2022年3月复查提示“人乳头瘤病毒高危型127.36”，遂在我院门诊行阴道镜活检，病理提示：“阴道左前壁鳞状细胞原位癌，肿瘤呈乳头状生长，免疫组化：P16+，Ki-67阳性率约80%”。
2022年4月6日 全麻下行阴道病损切除术，术后病理提示：（阴道残端）鳞状细胞癌，大部呈乳头状生长，送检为碎组织。免疫组化：P63(+)，P16(+)，Ki-67阳性率约70%（阴道壁）粘膜慢性炎伴局部肉芽组织增生及较多急慢性炎细胞浸润。免疫组化：P16(-)，Ki-67(基底+)。遂于2022年4月15日行力扑素270mg+顺铂110mg化疗。患者2022年4月16日出院后，一周后当地复查血常规示白细胞、中性粒细胞计数降低伴有发热，最高至39℃。
2022年4月23日就诊我院急诊科，患者意识欠佳，急诊予以抗炎、补液、升白等对症支持治疗。为求进一步治疗，转入我科。患者自发病以来，无异常阴道流血、流液，小便减少，大便稀少，饮食睡眠差，体重无明显增减。
☆入院查体☆
T 36.7℃，P 124次/分，R 24次/min，BP 84/37mmHg。
神志清，心音低钝，听诊不理想，双肺少量湿罗音，腹软，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，下腹部正中见一长约12cm竖行手术瘢痕，愈合良好。阴道通畅，分泌物不多,呈术后外观。
☆辅助检查☆
急查血常规示：
WBC：0.24 *109/L；
NEU：0.03*109/L；
PLT：50*109/L。
诊治简介 ☆入院治疗☆
入院诊断
宫颈癌术后；阴道残端癌术后；疑感染性休克；化疗后IV度骨髓抑制。
入院治疗
4月24日，液体复苏、抗感染效果不佳，8pm血压、氧合难以维持，气管插管、机械通气转入ICU。
☆ICU治疗☆
ICU诊断
感染性休克；化疗后IV度骨髓抑制（粒细胞缺乏，血小板减少；低蛋白血症；宫颈癌术后；阴道残端癌术后；乙肝小三阳。
ICU治疗
4月25日： 床旁超声指导下的液体复苏，更换原血管内导管，留取多套血培养、痰培养病原学；
4月26日：急性肾衰竭，予以CVVH治疗并（血液灌流（HA380）治疗（灌流方案：24小时内给予2次灌流，24-48小时行第3次灌流，每次灌流4小时）；
4月28日：仍有高热，再次血培养；
4月29日：血培养：白色念珠菌，加用抗真菌药物；
5月4日：拔除气管插管，序贯高流量吸氧，消化道出血，血红蛋白下降，肠内营养减量；
5月5日：患者再次发热，血培养：白色念珠菌，不能排除导管相关血流感染，更换静脉导管；
5月6日：未再有消化道出血症状，血红蛋白稳定，肠内营养加量；
5月7日：患者病情好转，神志清，精神差，转普通病房继续治疗。
出ICU诊断
感染性休克；念珠菌脓毒症；化疗后IV度骨髓抑制（粒细胞缺乏，血小板减少）；急性肾衰竭（KDIGO 3）；急性心力衰竭；低蛋白血症；低钙血症；低纤维蛋白原血症；宫颈癌术后；阴道残端癌术后；乙肝小三阳。
患者在重症医学科治疗中相关指标变化图 体温趋势变化图
细胞因子、PCT变化图
1.3次HA380血液灌流清除IL-6数据对比
2.1：第3次HA380血液灌流滤器前细胞因子浓度
2.2：第3次HA380血液灌流滤器后细胞因子浓度
3.血清PCT浓度
中性粒细胞变化图
肌酐变化图
讨论 脓毒症的定义为宿主对感染应答失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症的严重程度不一，轻则感染和菌血症，重则脓毒症和脓毒性休克，可致全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合症（MODS）和死亡。此例患者在入院后迅速从普通感染迅速发展为休克，呼吸衰竭后转入ICU进一步治疗。
脓毒症的常见的病原体是细菌。尽管真菌性脓毒症仍低于细菌性脓毒症，但是近十年真菌性脓毒症的发生率在迅速增加，白色假丝酵母菌（白色念珠菌）一直是最主要的血流分离株。成人真菌性脓毒症的危险因素包括：中心静脉置管；全肠外营养(total parenteral nutrition, TPN)；广谱抗生素；急性生理和慢性健康状况评估(Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation, APACHE)评分高；急性肾衰竭，尤其是需要血液透析的情况下；先前手术，尤其是腹部手术等。此例患者由于前期妇科肿瘤手术，后由进行经PICC导管的化疗，存在多种危险因素，病情患者化疗后粒细胞缺乏，免疫抑制，是真菌性脓毒症的极高危患者。为此，我们留取血培养时特别关注了白色念珠菌，并且入ICU后及时更换了患者之前的深静脉置管。在血培养提示是白色念珠菌血流感染后，我们根据指南建议，对于存在粒细胞减少的此例患者，首选了棘白菌素类药物。
尽管炎症是一种必要的宿主反应，但脓毒症的发生和进展则以正常反应“失调”为中心，通常伴随着促炎介质和抗炎介质的增加，进一步启动连锁反应，导致广泛的组织损伤。有证据表明，一些患者存在获得性免疫抑制或免疫麻痹状态，该状况可能与初始促炎反应同时发生或在其后发生。发生脓毒症时，导致多器官衰竭和不良结局的通常是这种失调的宿主反应，而不是最初的感染性微生物。我们测量了患者的多种细胞因子（图2.1），结果显示促炎因子白介素5、白介素6、白介素8都显著升高，并且抗炎因子白介素10也同步上调，提示真菌性脓毒症患者存在促炎和抗炎系统的严重紊乱。2021年一项研究结果发现，与细菌性脓毒症相比，真菌性脓毒症患者的细胞因子（包括 IL-17A、IL-6、IL-2 和 IL-10）升高更显著，并且升高水平与死亡率、ICU停留时间等不良预后密切相关。
有研究表明，HA380中性大孔径树脂吸附柱通过吸附多种炎症介质和下调SIRS, 具有保护脓毒症患者脏器功能和降低死亡率的作用。为了检验HA380是否可以吸附真菌性脓毒症患者的细胞因子，我们分别采集了滤器前后的血样进行检测，结果显示HA380显著减少了患者的促炎和抗炎因子（图2.1，2.2）。多次的白介素6检验结果也肯定了多次HA380吸附治疗对细胞因子紊乱的治疗作用。
中性大孔径树脂吸附柱通过对细胞因子紊乱的调节，显著改善了细菌性脓毒症患者预后，这一现象已被多项临床前与临床试验证实。
【参考文献】
1.Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003 Apr 17;348(16):1546-54.
2.Chow JK, Golan Y, Ruthazer R, Karchmer AW, Carmeli Y, Lichtenberg DA, Chawla V, Young JA, Hadley S. Risk factors for albicans and non-albicans candidemia in the intensive care unit. Crit Care Med. 2008 Jul;36(7):1993-8.
3.Playford EG, Marriott D, Nguyen Q, Chen S, Ellis D, Slavin M, Sorrell TC. Candidemia in nonneutropenic critically ill patients: risk factors for non- albicans Candida spp. Crit Care Med. 2008 Jul;36(7):2034-9.
4. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev. 2007 Jan;20(1):133-63.
5. Taj-Aldeen SJ, Mir FA, Sivaraman SK, AbdulWahab A. Serum Cytokine Profile in Patients with Candidemia versus Bacteremia. Pathogens. 2021 Oct 19;10(10):1349.
6. Livigni S, Bertolini G, Rossi C, Ferrari F, Giardino M, Pozzato M, Remuzzi G; GiViTI: Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine) is an independent collaboration network of Italian Intensive Care units. Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with septic shock: a multicenter randomised controlled clinical trial. BMJ Open. 2014 Jan 8;4(1):e003536.
7. Zhen junhai, Li Li, Yan Jing. Systematic review on the clinical effect of hemoperfusion with HA330 resin cartridge on treatment of sepsis. Journal of Practical Shock, 2017, 1(2): 95-100.
The End
病例整理：邵明哲
编辑：黎顺仪
☆主诉☆
阴道残端癌术后化疗9天，发热2天。
☆现病史☆
患者于2021年10月8日因“宫颈癌”在医院行“经腹广泛子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+盆底重建术+盆腔粘连松解术”。术后病理提示“宫颈鳞状细胞癌，浸润宫颈间质约60%，侵及颈体交界，左右宫旁及阴道壁断端未查见癌”。术后未行放化疗，定期复查。
2022年3月复查提示“人乳头瘤病毒高危型127.36”，遂在我院门诊行阴道镜活检，病理提示：“阴道左前壁鳞状细胞原位癌，肿瘤呈乳头状生长，免疫组化：P16+，Ki-67阳性率约80%”。
2022年4月6日 全麻下行阴道病损切除术，术后病理提示：（阴道残端）鳞状细胞癌，大部呈乳头状生长，送检为碎组织。免疫组化：P63(+)，P16(+)，Ki-67阳性率约70%（阴道壁）粘膜慢性炎伴局部肉芽组织增生及较多急慢性炎细胞浸润。免疫组化：P16(-)，Ki-67(基底+)。遂于2022年4月15日行力扑素270mg+顺铂110mg化疗。患者2022年4月16日出院后，一周后当地复查血常规示白细胞、中性粒细胞计数降低伴有发热，最高至39℃。
2022年4月23日就诊我院急诊科，患者意识欠佳，急诊予以抗炎、补液、升白等对症支持治疗。为求进一步治疗，转入我科。患者自发病以来，无异常阴道流血、流液，小便减少，大便稀少，饮食睡眠差，体重无明显增减。
☆入院查体☆
T 36.7℃，P 124次/分，R 24次/min，BP 84/37mmHg。
神志清，心音低钝，听诊不理想，双肺少量湿罗音，腹软，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，下腹部正中见一长约12cm竖行手术瘢痕，愈合良好。阴道通畅，分泌物不多,呈术后外观。
☆辅助检查☆
急查血常规示：
WBC：0.24 *109/L；
NEU：0.03*109/L；
PLT：50*109/L。
☆入院治疗☆
入院诊断
宫颈癌术后；阴道残端癌术后；疑感染性休克；化疗后IV度骨髓抑制。
入院治疗
4月24日，液体复苏、抗感染效果不佳，8pm血压、氧合难以维持，气管插管、机械通气转入ICU。
☆ICU治疗☆
ICU诊断
感染性休克；化疗后IV度骨髓抑制（粒细胞缺乏，血小板减少；低蛋白血症；宫颈癌术后；阴道残端癌术后；乙肝小三阳。
ICU治疗
4月25日： 床旁超声指导下的液体复苏，更换原血管内导管，留取多套血培养、痰培养病原学；
4月26日：急性肾衰竭，予以CVVH治疗并（血液灌流（HA380）治疗（灌流方案：24小时内给予2次灌流，24-48小时行第3次灌流，每次灌流4小时）；
4月28日：仍有高热，再次血培养；
4月29日：血培养：白色念珠菌，加用抗真菌药物；
5月4日：拔除气管插管，序贯高流量吸氧，消化道出血，血红蛋白下降，肠内营养减量；
5月5日：患者再次发热，血培养：白色念珠菌，不能排除导管相关血流感染，更换静脉导管；
5月6日：未再有消化道出血症状，血红蛋白稳定，肠内营养加量；
5月7日：患者病情好转，神志清，精神差，转普通病房继续治疗。
出ICU诊断
感染性休克；念珠菌脓毒症；化疗后IV度骨髓抑制（粒细胞缺乏，血小板减少）；急性肾衰竭（KDIGO 3）；急性心力衰竭；低蛋白血症；低钙血症；低纤维蛋白原血症；宫颈癌术后；阴道残端癌术后；乙肝小三阳。
体温趋势变化图
细胞因子、PCT变化图
1.3次HA380血液灌流清除IL-6数据对比
2.1：第3次HA380血液灌流滤器前细胞因子浓度
中性粒细胞变化图
肌酐变化图
脓毒症的定义为宿主对感染应答失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症的严重程度不一，轻则感染和菌血症，重则脓毒症和脓毒性休克，可致全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合症（MODS）和死亡。此例患者在入院后迅速从普通感染迅速发展为休克，呼吸衰竭后转入ICU进一步治疗。
脓毒症的常见的病原体是细菌。尽管真菌性脓毒症仍低于细菌性脓毒症，但是近十年真菌性脓毒症的发生率在迅速增加，白色假丝酵母菌（白色念珠菌）一直是最主要的血流分离株。成人真菌性脓毒症的危险因素包括：中心静脉置管；全肠外营养(total parenteral nutrition, TPN)；广谱抗生素；急性生理和慢性健康状况评估(Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation, APACHE)评分高；急性肾衰竭，尤其是需要血液透析的情况下；先前手术，尤其是腹部手术等。此例患者由于前期妇科肿瘤手术，后由进行经PICC导管的化疗，存在多种危险因素，病情患者化疗后粒细胞缺乏，免疫抑制，是真菌性脓毒症的极高危患者。为此，我们留取血培养时特别关注了白色念珠菌，并且入ICU后及时更换了患者之前的深静脉置管。在血培养提示是白色念珠菌血流感染后，我们根据指南建议，对于存在粒细胞减少的此例患者，首选了棘白菌素类药物。
尽管炎症是一种必要的宿主反应，但脓毒症的发生和进展则以正常反应“失调”为中心，通常伴随着促炎介质和抗炎介质的增加，进一步启动连锁反应，导致广泛的组织损伤。有证据表明，一些患者存在获得性免疫抑制或免疫麻痹状态，该状况可能与初始促炎反应同时发生或在其后发生。发生脓毒症时，导致多器官衰竭和不良结局的通常是这种失调的宿主反应，而不是最初的感染性微生物。我们测量了患者的多种细胞因子（图2.1），结果显示促炎因子白介素5、白介素6、白介素8都显著升高，并且抗炎因子白介素10也同步上调，提示真菌性脓毒症患者存在促炎和抗炎系统的严重紊乱。2021年一项研究结果发现，与细菌性脓毒症相比，真菌性脓毒症患者的细胞因子（包括 IL-17A、IL-6、IL-2 和 IL-10）升高更显著，并且升高水平与死亡率、ICU停留时间等不良预后密切相关。
有研究表明，HA380中性大孔径树脂吸附柱通过吸附多种炎症介质和下调SIRS, 具有保护脓毒症患者脏器功能和降低死亡率的作用。为了检验HA380是否可以吸附真菌性脓毒症患者的细胞因子，我们分别采集了滤器前后的血样进行检测，结果显示HA380显著减少了患者的促炎和抗炎因子（图2.1，2.2）。多次的白介素6检验结果也肯定了多次HA380吸附治疗对细胞因子紊乱的治疗作用。
中性大孔径树脂吸附柱通过对细胞因子紊乱的调节，显著改善了细菌性脓毒症患者预后，这一现象已被多项临床前与临床试验证实。
【参考文献】
1.Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003 Apr 17;348(16):1546-54.
2.Chow JK, Golan Y, Ruthazer R, Karchmer AW, Carmeli Y, Lichtenberg DA, Chawla V, Young JA, Hadley S. Risk factors for albicans and non-albicans candidemia in the intensive care unit. Crit Care Med. 2008 Jul;36(7):1993-8.
3.Playford EG, Marriott D, Nguyen Q, Chen S, Ellis D, Slavin M, Sorrell TC. Candidemia in nonneutropenic critically ill patients: risk factors for non- albicans Candida spp. Crit Care Med. 2008 Jul;36(7):2034-9.
4. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev. 2007 Jan;20(1):133-63.
5. Taj-Aldeen SJ, Mir FA, Sivaraman SK, AbdulWahab A. Serum Cytokine Profile in Patients with Candidemia versus Bacteremia. Pathogens. 2021 Oct 19;10(10):1349.
6. Livigni S, Bertolini G, Rossi C, Ferrari F, Giardino M, Pozzato M, Remuzzi G; GiViTI: Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine) is an independent collaboration network of Italian Intensive Care units. Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with septic shock: a multicenter randomised controlled clinical trial. BMJ Open. 2014 Jan 8;4(1):e003536.
7. Zhen junhai, Li Li, Yan Jing. Systematic review on the clinical effect of hemoperfusion with HA330 resin cartridge on treatment of sepsis. Journal of Practical Shock, 2017, 1(2): 95-100.
病例整理：邵明哲
编辑：黎顺仪
