双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗肝衰竭进展
发布时间：2019-04-03
重型肝病可迅速发展成肝衰竭，进而导致多器官功能障碍（MODS），自然病死率高达60%-90%，其发生机制还未明确，多数学者认可免疫损伤、微循环障碍、缺血缺氧及内毒素血症构成的“三重打击学说” [1]。
肝脏具有合成、代谢、分泌、解毒等多种功能。重型肝病患者肝细胞大量坏死，出现代谢及解毒功能严重障碍，导致毒性物质在体内大量积聚，进一步加重对肝细胞的损害，形成恶性循环，呈现以肝性脑病、凝血功能障碍、黄疸等为主要表现的肝衰竭症候，甚至出现肝肾综合征等多器官功能障碍。其中，高胆红素血症是判断肝功能水平的重要指标，也是临床疗效的重要参考指标。持续的高胆红素血症加重组织和器官功能损害，甚至导致死亡。快速清除患者体内过多的胆红素、胆汁酸及内毒素和炎症因子以及其他肝衰竭毒素是阻止病情进展的关键。人工肝支持系统已成为治疗肝衰竭不可或缺的有效方法之一[2]。
人工肝支持系统简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。人工肝分为非生物型、生物型和混合型。目前临床常用的为以血浆置换、血浆吸附和血液滤过等血液净化技术为基础的非生物人工肝。双重血浆分子吸附系统（Double plasma molecular absorb system,DPMAS）是在血浆胆红素吸附治疗的基础上增加了一个可以吸附中大分子毒素的广谱树脂吸附剂，不仅能够吸附胆红素，还能清除炎症介质，且不耗费血浆[3]。DPMAS治疗模式为健帆生物科技集团股份有限公司首创，其核心组成部分为BS330一次性使用血浆胆红素吸附器和HA330-Ⅱ一次性使用血液灌流器。
1
DPMAS治疗肝衰竭机制
BS330血浆胆红素吸附器吸附剂为阴离子交换树脂，通过电荷作用能特异性吸附胆红素和胆汁酸。何群鹏、龚德华等采用BS330治疗10例高胆红素血症患者，单次治疗后总胆红素(TBL)、直接胆红素(DBL)、间接胆红素(IDBL)、总胆酸(TBA)下降率分别为42．9％±11．8％，44．6％4±13．0％，35．8％4±11．0％，32．4％±12．9％。患者总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、活化的部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值治疗前后均无明显变化，患者生命体征平稳，无不良事件发生，疗效与国外同类产品对照比较效果无明显差异[4]。HA330-Ⅱ一次性使用血液灌流器吸附剂为中性大孔吸附树脂，通过三维网状的分子筛和树脂亲脂疏水性以及分子间范德华力来清除炎症因子、假性神经递质、游离脂肪酸、芳香族氨基酸等，减轻炎症反应和肝性脑病症状。罗玲, 袁春兰等研究该树脂灌流器治疗肝衰竭患者40例共96次治疗，灌流后患者临床症状体征均有不同程度改善，血液IL-6、TNF-a明显下降(27.6±22.5 ng/L vs 88.5±32.8 ng/L, 0.47±0.4 μg/L vs 0.83±0.6 μg/L)[5]。DPMAS能有效清除炎症介质，改善肝功能，并能调节免疫状态[6-7]。
2
DPMAS治疗肝衰竭的优势
DPMAS两个不同吸附器的组合使用，可以直接有效清除肝衰竭患者体内的各种毒素，特别是胆红素和炎症介质，防止或者延缓SIRS、MODS的形成和进展。因不需要血浆，可以很好地解决单纯血浆置换治疗时血浆不足的问题，又可减少血浆有益物质如白蛋白、凝血因子、生长因子等的丢弃，有效避免潜在血源传染性疾病感染的风险。DPMAS还能与血浆置换联合使用，共用一套血浆分离器和管路，能减少一半以上的血浆用量，且疗效得到增强，减轻单纯血浆置换的反跳，提高生存率[8]。半量血浆置换联合DPMAS疗效和全量血浆置换近期疗效相当[9]。单独使用DPMAS处理5400毫升血浆清除胆红素和胆汁酸的效率与单纯置换3000毫升血浆疗效相当[10-11]。
3
DPMAS国内应用情况
自2014年以来，DPMAS技术已在国内近千家医院开展，治疗患者累计超过十万例，主要用于伴有高胆红素血症及/或全身炎症反应综合征的重症疾病，如各种原因导致的肝衰竭、肝移植围手术期治疗、胆汁淤积性重型肝病、急性胰腺炎等。研究结果表明DPMAS能有效清除胆红素及其他肝衰竭毒素，可改善肝衰竭患者的临床症状，提高治疗有效率，尤其对早期肝衰竭治疗效果较好，且无明显副作用，是一种安全有效的人工肝治疗方法[12-16]。
4
国外血浆吸附技术应用情况
DPMAS为中国原创技术，近年来在德国、意大利、土耳其、伊朗、泰国、越南等国的部分医院开展，但尚未有公开文献发表临床研究。国外类似系统有Prometheus系统，该系统是由血浆吸附和血液透析两个回路串接组成的杂合治疗模式。血浆吸附为双重吸附(中性树脂吸附和阴离子胆红素吸附)。Prometheus 可显著改善急性肝衰竭和慢加急肝衰竭患者的临床生化指标,降低急性肝衰竭患者的颅内压,桥接患者至肝移植。Prometheus治疗总体安全,治疗初始可发生平均动脉压一过性降低[16-17] 。
参考文献
1、李兰娟，加强肝衰竭发病机制和人工肝治疗的研究，中华肝病杂志，2009，17（5）.
2、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝痛与人工肝学组，肝衰竭诊治指南(2012年版)，中华肝脏病杂志2013年3月第2l卷第3期
3、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（2016年版），中华临床感染病杂志，2016年4月第9卷第2期
4、何群鹏、龚德华、邬步云等，国产BS330胆红素吸附柱治疗高胆红素血症患者的临床观察，肾脏病与透析肾移植杂志，2014年6月第23卷第3期
5、罗 玲, 袁春兰, 曾维群, 张大志，HA树脂血液灌流治疗重型肝炎40例，世界华人消化杂志 2008年8月8日; 16(22)
6、唐娟，邓薇，唐静，周利民，双重血浆分子吸附系统对慢加急肝衰竭患者血清炎性因子、肝功能及免疫功能的影响，疑难病杂志，2017年9月第16卷第9期
7、吴蓓，朱丽，段萌等，双重血浆分子吸附系统治疗乙肝慢加急肝衰竭患者疗效及其对T淋巴细胞亚型的影响，疑难病杂志，2016年6月第15卷第6期
8、 Jiajia Chen,Janrong Huang,Yuemei Chen , et al. A Clinical Study on the Treatment of Severe Hepatitis by a combined ArtificialLiver,Hpato-Gastroenterology,2012,59(119)
9、何小凤，罗玲，袁春兰，蒋祖莉，两种人工肝方法治疗重型乙型肝炎的近期疗效对比分析，重庆医学，2017年6月第46卷第18期
10、Wan Y-M, Li Y-H, Xu Z-Y,et al. Therapeutic plasma exchange versus double Plasma molecular absorption system in hepatitis Bvirus-infected acute-on-chronic liver failure treated by entercavir: A prospective study . J Clin Apher.2017;00:1–9.
11、殷桂春，轧春妹，李谦等，两台血液灌流机组合实现双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭的临床研究，中华危重病急救医学2013年12月第25卷第12期
12、李荣华，傅蕾，黄燕等，双重血浆分子吸附治疗肝衰竭的临床研究，中国现代医学杂志，2018 年1 月第28 卷 第1 期
13、朱宝焕，贾明新，朱丽萍，DPMARS与单纯血浆置换治疗重症肝炎的临床疗效观察护理，临床医药文献杂志，2017年第 4卷第 14 期
14、苏春雄，雷任国，兰玲鲜，程万里，双重血浆分子吸附术治疗肝衰竭的疗效观察，广西医科大学学报，2014年10月，31（5）
15、秦含玉 贾佳 李国福，双重血浆分子吸附系统治疗急性肝衰竭的临床研究，中华重症医学电子杂志， 2018 年2 月 第4 卷 第1 期
16、吴海鹰， 杨凤， 王锦等，双重血浆分子吸附对毒蕈中毒急性肝功能损伤的作用及机制研究，中国急救医学，2016年11月第36卷第11期
17、Krisper P, Stauber RE. Technology insight: artificialextracorporeal liver support-how does Prometheus compare with MARS[J]? Nat Clin Pract Nephrol, 2007, 3(5)
18，Evenepoel P, Laleman W, Wilmer A, et al. Prometheus versus molecular adsorbents recirculating system: comparison of efficiency in two different liver detoxification devices [ J]. Artif Organs,2006, 30(4)
重型肝病可迅速发展成肝衰竭，进而导致多器官功能障碍（MODS），自然病死率高达60%-90%，其发生机制还未明确，多数学者认可免疫损伤、微循环障碍、缺血缺氧及内毒素血症构成的“三重打击学说” [1]。
肝脏具有合成、代谢、分泌、解毒等多种功能。重型肝病患者肝细胞大量坏死，出现代谢及解毒功能严重障碍，导致毒性物质在体内大量积聚，进一步加重对肝细胞的损害，形成恶性循环，呈现以肝性脑病、凝血功能障碍、黄疸等为主要表现的肝衰竭症候，甚至出现肝肾综合征等多器官功能障碍。其中，高胆红素血症是判断肝功能水平的重要指标，也是临床疗效的重要参考指标。持续的高胆红素血症加重组织和器官功能损害，甚至导致死亡。快速清除患者体内过多的胆红素、胆汁酸及内毒素和炎症因子以及其他肝衰竭毒素是阻止病情进展的关键。人工肝支持系统已成为治疗肝衰竭不可或缺的有效方法之一[2]。
人工肝支持系统简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。人工肝分为非生物型、生物型和混合型。目前临床常用的为以血浆置换、血浆吸附和血液滤过等血液净化技术为基础的非生物人工肝。双重血浆分子吸附系统（Double plasma molecular absorb system,DPMAS）是在血浆胆红素吸附治疗的基础上增加了一个可以吸附中大分子毒素的广谱树脂吸附剂，不仅能够吸附胆红素，还能清除炎症介质，且不耗费血浆[3]。DPMAS治疗模式为健帆生物科技集团股份有限公司首创，其核心组成部分为BS330一次性使用血浆胆红素吸附器和HA330-Ⅱ一次性使用血液灌流器。
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DPMAS治疗肝衰竭机制
BS330血浆胆红素吸附器吸附剂为阴离子交换树脂，通过电荷作用能特异性吸附胆红素和胆汁酸。何群鹏、龚德华等采用BS330治疗10例高胆红素血症患者，单次治疗后总胆红素(TBL)、直接胆红素(DBL)、间接胆红素(IDBL)、总胆酸(TBA)下降率分别为42．9％±11．8％，44．6％4±13．0％，35．8％4±11．0％，32．4％±12．9％。患者总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、活化的部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值治疗前后均无明显变化，患者生命体征平稳，无不良事件发生，疗效与国外同类产品对照比较效果无明显差异[4]。HA330-Ⅱ一次性使用血液灌流器吸附剂为中性大孔吸附树脂，通过三维网状的分子筛和树脂亲脂疏水性以及分子间范德华力来清除炎症因子、假性神经递质、游离脂肪酸、芳香族氨基酸等，减轻炎症反应和肝性脑病症状。罗玲, 袁春兰等研究该树脂灌流器治疗肝衰竭患者40例共96次治疗，灌流后患者临床症状体征均有不同程度改善，血液IL-6、TNF-a明显下降(27.6±22.5 ng/L vs 88.5±32.8 ng/L, 0.47±0.4 μg/L vs 0.83±0.6 μg/L)[5]。DPMAS能有效清除炎症介质，改善肝功能，并能调节免疫状态[6-7]。
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DPMAS治疗肝衰竭的优势
DPMAS两个不同吸附器的组合使用，可以直接有效清除肝衰竭患者体内的各种毒素，特别是胆红素和炎症介质，防止或者延缓SIRS、MODS的形成和进展。因不需要血浆，可以很好地解决单纯血浆置换治疗时血浆不足的问题，又可减少血浆有益物质如白蛋白、凝血因子、生长因子等的丢弃，有效避免潜在血源传染性疾病感染的风险。DPMAS还能与血浆置换联合使用，共用一套血浆分离器和管路，能减少一半以上的血浆用量，且疗效得到增强，减轻单纯血浆置换的反跳，提高生存率[8]。半量血浆置换联合DPMAS疗效和全量血浆置换近期疗效相当[9]。单独使用DPMAS处理5400毫升血浆清除胆红素和胆汁酸的效率与单纯置换3000毫升血浆疗效相当[10-11]。
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DPMAS国内应用情况
自2014年以来，DPMAS技术已在国内近千家医院开展，治疗患者累计超过十万例，主要用于伴有高胆红素血症及/或全身炎症反应综合征的重症疾病，如各种原因导致的肝衰竭、肝移植围手术期治疗、胆汁淤积性重型肝病、急性胰腺炎等。研究结果表明DPMAS能有效清除胆红素及其他肝衰竭毒素，可改善肝衰竭患者的临床症状，提高治疗有效率，尤其对早期肝衰竭治疗效果较好，且无明显副作用，是一种安全有效的人工肝治疗方法[12-16]。
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国外血浆吸附技术应用情况
DPMAS为中国原创技术，近年来在德国、意大利、土耳其、伊朗、泰国、越南等国的部分医院开展，但尚未有公开文献发表临床研究。国外类似系统有Prometheus系统，该系统是由血浆吸附和血液透析两个回路串接组成的杂合治疗模式。血浆吸附为双重吸附(中性树脂吸附和阴离子胆红素吸附)。Prometheus 可显著改善急性肝衰竭和慢加急肝衰竭患者的临床生化指标,降低急性肝衰竭患者的颅内压,桥接患者至肝移植。Prometheus治疗总体安全,治疗初始可发生平均动脉压一过性降低[16-17] 。
参考文献
1、李兰娟，加强肝衰竭发病机制和人工肝治疗的研究，中华肝病杂志，2009，17（5）.
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3、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（2016年版），中华临床感染病杂志，2016年4月第9卷第2期
4、何群鹏、龚德华、邬步云等，国产BS330胆红素吸附柱治疗高胆红素血症患者的临床观察，肾脏病与透析肾移植杂志，2014年6月第23卷第3期
5、罗 玲, 袁春兰, 曾维群, 张大志，HA树脂血液灌流治疗重型肝炎40例，世界华人消化杂志 2008年8月8日; 16(22)
6、唐娟，邓薇，唐静，周利民，双重血浆分子吸附系统对慢加急肝衰竭患者血清炎性因子、肝功能及免疫功能的影响，疑难病杂志，2017年9月第16卷第9期
7、吴蓓，朱丽，段萌等，双重血浆分子吸附系统治疗乙肝慢加急肝衰竭患者疗效及其对T淋巴细胞亚型的影响，疑难病杂志，2016年6月第15卷第6期
8、 Jiajia Chen,Janrong Huang,Yuemei Chen , et al. A Clinical Study on the Treatment of Severe Hepatitis by a combined ArtificialLiver,Hpato-Gastroenterology,2012,59(119)
9、何小凤，罗玲，袁春兰，蒋祖莉，两种人工肝方法治疗重型乙型肝炎的近期疗效对比分析，重庆医学，2017年6月第46卷第18期
10、Wan Y-M, Li Y-H, Xu Z-Y,et al. Therapeutic plasma exchange versus double Plasma molecular absorption system in hepatitis Bvirus-infected acute-on-chronic liver failure treated by entercavir: A prospective study . J Clin Apher.2017;00:1–9.
11、殷桂春，轧春妹，李谦等，两台血液灌流机组合实现双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭的临床研究，中华危重病急救医学2013年12月第25卷第12期
12、李荣华，傅蕾，黄燕等，双重血浆分子吸附治疗肝衰竭的临床研究，中国现代医学杂志，2018 年1 月第28 卷 第1 期
13、朱宝焕，贾明新，朱丽萍，DPMARS与单纯血浆置换治疗重症肝炎的临床疗效观察护理，临床医药文献杂志，2017年第 4卷第 14 期
14、苏春雄，雷任国，兰玲鲜，程万里，双重血浆分子吸附术治疗肝衰竭的疗效观察，广西医科大学学报，2014年10月，31（5）
15、秦含玉 贾佳 李国福，双重血浆分子吸附系统治疗急性肝衰竭的临床研究，中华重症医学电子杂志， 2018 年2 月 第4 卷 第1 期
16、吴海鹰， 杨凤， 王锦等，双重血浆分子吸附对毒蕈中毒急性肝功能损伤的作用及机制研究，中国急救医学，2016年11月第36卷第11期
17、Krisper P, Stauber RE. Technology insight: artificialextracorporeal liver support-how does Prometheus compare with MARS[J]? Nat Clin Pract Nephrol, 2007, 3(5)
18，Evenepoel P, Laleman W, Wilmer A, et al. Prometheus versus molecular adsorbents recirculating system: comparison of efficiency in two different liver detoxification devices [ J]. Artif Organs,2006, 30(4)
