【文献解读】早期额外的血液灌流治疗对重症新冠肺炎患者的疗效：一项前瞻性队列研究
发布时间：2022-05-16
研究介绍
由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-Cov-2)引起的Covid-19已被宣布为全球紧急暴发疾病。Covid-19患者的症状范围从轻微到严重不等，一些患者可能由于不受控制的炎症状态（也称为高炎症状态）而进展为危重疾病导致多器官衰竭和死亡。
过度炎症状态是由促炎细胞因子不受控制的过度产生引起的。白细胞介素（IL-1β，IL-6）可导致包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾损伤(AKI)等在内的多器官功能衰竭，并与高死亡率相关。因此，免疫调节药物，如皮质类固醇、托珠单抗可能在控制这种高炎症反应方面发挥作用，并带来临床结果的改善。
基于这一理念，实施体外治疗以清除除炎症介质，如血液灌流技术，可能成为Covid-19患者的治疗选择之一。血液灌流装置可以非选择性地吸附和清除促炎和抗炎细胞因子。因此，这些技术被提倡作为covid-19患者的辅助治疗手段，以减轻不良的炎症反应和防止多器官衰竭。
HA330血液吸附剂可有效消除10-60kDa区间的分子，包括细胞因子IL-6，已被应急授权机构允许用作治疗具有高炎症状态的严重Covid-19的装置。在这里进行了一项前瞻性队列研究，以研究HA330血液灌流联合标准治疗对Covid-19重症患者的疗效。
研究方法
Covid-19患者在符合纳入标准时被纳入研究：
（1）纳入标准为≥15岁的经逆转录酶聚合酶链反应确诊感染SARS-CoV-2的成人；
（2）根据2021年covid-19首次更新的生存运动指南，将其分类为极严重或严重的covid-19感染患者；
（3）被诊断为重症肺炎(根据ATSIDSA标准2007)；
（4）PaO2/FiO2低于200的低氧性呼吸衰竭；
（5）在C反应蛋白(CRP)≥30mg/L时作为全身性炎症的证据。
排除标准为：晚期疾病、妊娠、HA330过敏史、近期心肌梗死、严重肺炎诊断后有>12h休克史和未复苏的患者。
当满足入选标准时，则同一天进行HA330血液灌流，同时进行标准治疗，包括抗病毒药物（主要是瑞德西韦）、皮质类固醇、呼吸支持和标准Covid-19指南中的任何其他支持性治疗。若每天进行HA330血液灌流至少3次，则我们将该组定义为血液灌流组。单独接受标准治疗或接受HA330血液灌流少于3次的患者被归类为“对照组”。决定是否接受HA330血液灌流则基于护理团队的判断。所有接受HA330血液灌流的患者在第一次手术前均给予知情同意。
所有患者都接受了抗病毒药物（主要是瑞德西韦，第一次剂量为200mg，然后每日剂量为100mg，连续5天），每天6-20mg地塞米松，标准护理包括补氧、无创或有创机械支持。当每个患者符合纳入标准时，评估他们为重症肺炎后尽快进行HA330血液灌流。
患者排除及分组
观察结果
1
主要结果
是在诊断为重症肺炎后第3天至第7天的序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。
2
次要结果
28天内的全因死亡率、Covid-19血液灌流治疗时间、ICU入院插管、机械无呼吸机日、AKI发展、ICU或住院时间。死亡患者无呼吸机天数为0，存活患者无呼吸机天数为28天内不需要无创机械通气的天数。炎症标志物（CRP、LDH）、胸部X线浸润（CXR RALE score）和氧合评估（PaO2/FiO2）。
3
临床结果
Kaplan-Meier曲线显示，血液灌流组的累积生存率高于对照组。血液灌流组的患者有更多的无机械通气天数。
Kaplan-Meier曲线显示，与对照组相比，血液灌流组的累积插管率有下降的趋势。
讨论
总之，接受至少3次HA330血液灌流组的患者表现出较低的器官衰竭严重程度（SOFA评分降低），与对照组相比，胸部X线浸润（CXR RALE score）、高炎症标志物(CRP)降低，而在血液灌流组患者中观察到较低的28天死亡率和较高的无呼吸机天数，这些结果可以通过高炎症状态的改善来解释，从而减轻器官衰竭并最终降低死亡率。严重的Covid-19通常表现为急性严重肺炎，导致免疫反应失调，如脓毒症，这种压倒性的过度炎症反应被称为“细胞因子风暴”，其特征是高水平的促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF），并与严重Covid-19患者肺损伤的严重程度直接相关。高炎症状态与AKI、ARDS等多器官功能障碍及不良结果相关。为了减轻过度炎症，使用血液灌流从血液中去除促炎细胞因子是一种潜在的治疗方法。在这种体外血液净化方式中，患者的血液通过在含有非选择性吸附的吸附柱中循环，从而去除内源性和外源性分子，吸附柱是否针对细胞因子、内毒素、病原体清除，这取决于吸附剂的类型。HA330包括一种中性树脂，可吸附促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6。使用HA330作为血液灌流可能有利于Covid-19细胞因子风暴的治疗，并可降低死亡率。有一些研究表明，血液灌流对Covid-19患者有积极作用。在以往的研究中，CRRT联合血液灌流可有效阻止ARDS进展、减少插管率和降低死亡率。在DeRosa等人的研究中，多粘菌素吸附柱与器官衰竭恢复和血流动力学改善相关。本研究结果与以前的研究结果相同，血液灌流组的死亡率明显降低。此外，使用高流量鼻插管或无创通气的Covid-19患者进行血液灌流后，插管率可能会显著降低。本研究结果与Supady等人最近的试验形成了对比，该试验探索了血液灌流在需要ECMO支持的Covid-19重症患者中的影响，在该研究中，血液灌流组的生存率显著低于对照组，为18%vs76%，p=0.0075，该研究的结果可能强调了血液灌流的时间和患者的严重程度是患者选择的关键因素，早期血液灌流治疗对相较不严重的新冠肺炎患者的影响应在未来的试验中进行更多的探讨。这项研究优势是与现实生活实践相同的实用设计，还前瞻性地观察了每日参数，以比较两组之间的结果。此外，考虑到几个因素（如血液灌流器的高成本、患者的稳定性、ICU团队的可用性），不能对每个患者实施这种治疗方案，可能造成研究的偏倚。通过使用回归分析调整了一些不同的基线变量，这应该可以使研究结果更确认更可靠的。
本研究存在一定的局限性：首先，本研究不是一个随机对照试验，而是前瞻性队列研究，是因为Covid-19危重患者通常需要及时进行早期治疗，以阻止疾病的进展。HA330血液灌流的高成本也是影响RCT设计的另一个障碍，特别是有限的资源配置。因此，采用回归分析的方法比较两组患者的前瞻性研究是切实可行的，可能是在大流行期间实际临床实践中应用新治疗方法的另一种选择。第二，由于非随机对照试验的局限性，如基线时预后因素不平衡，因此选择偏倚可能不可避免。然而，两组患者在治疗开始时的严重程度评分（SOFA评分）是具有可比性的。第三，本研究无法检测IL-6水平，因为在本中心无法进行检测，如果发现组间存在差异，可能会对试验有一些影响。第四，由于在研究期间缺乏可获得的其他类型的灌流器，因此只使用了一种类型的血液灌流器（HA330）。第五，血液灌流的最佳疗程仍不清楚。根据严重的Covid-19的在72小时的范围的内持续时间，本研究设置了至少3次疗程的血液灌流。目前，关于HA330血液灌流的最佳疗程和持续时间仍不明确。本次还进行了另外2项分析，第一个分析是比较任何1次血液灌流与没有血液灌流的患者之间的比较，第二个分析是比较至少3次血液灌流与没有血液灌流的患者之间的比较。在两项分析中，进行血液灌流组的死亡率仍优于未进行血液灌流组。本次研究也进行了在线补充，按研究组对血液灌流的数量进行了分层。
结论
在Covid-19重症患者中，在标准治疗中增加至少3个疗程的HA330血液灌流可改善器官衰竭的严重程度，并可能降低死亡率。然而，结果受到基线混杂因素和样本量的影响。未来还需要进行大规模的随机对照试验来证实这一结论。
以上内容截取翻译自：Surasit K, Srisawat N. The Efficacy of Early Additional Hemoperfusion Therapy for Severe COVID-19 Patients: A Prospective Cohort Study[J]. Blood Purification, 2022: 1-10.
仅限学术交流。
研究介绍
由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-Cov-2)引起的Covid-19已被宣布为全球紧急暴发疾病。Covid-19患者的症状范围从轻微到严重不等，一些患者可能由于不受控制的炎症状态（也称为高炎症状态）而进展为危重疾病导致多器官衰竭和死亡。
过度炎症状态是由促炎细胞因子不受控制的过度产生引起的。白细胞介素（IL-1β，IL-6）可导致包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾损伤(AKI)等在内的多器官功能衰竭，并与高死亡率相关。因此，免疫调节药物，如皮质类固醇、托珠单抗可能在控制这种高炎症反应方面发挥作用，并带来临床结果的改善。
基于这一理念，实施体外治疗以清除除炎症介质，如血液灌流技术，可能成为Covid-19患者的治疗选择之一。血液灌流装置可以非选择性地吸附和清除促炎和抗炎细胞因子。因此，这些技术被提倡作为covid-19患者的辅助治疗手段，以减轻不良的炎症反应和防止多器官衰竭。
HA330血液吸附剂可有效消除10-60kDa区间的分子，包括细胞因子IL-6，已被应急授权机构允许用作治疗具有高炎症状态的严重Covid-19的装置。在这里进行了一项前瞻性队列研究，以研究HA330血液灌流联合标准治疗对Covid-19重症患者的疗效。
研究方法
Covid-19患者在符合纳入标准时被纳入研究：
（1）纳入标准为≥15岁的经逆转录酶聚合酶链反应确诊感染SARS-CoV-2的成人；
（2）根据2021年covid-19首次更新的生存运动指南，将其分类为极严重或严重的covid-19感染患者；
（3）被诊断为重症肺炎(根据ATSIDSA标准2007)；
（4）PaO2/FiO2低于200的低氧性呼吸衰竭；
（5）在C反应蛋白(CRP)≥30mg/L时作为全身性炎症的证据。
排除标准为：晚期疾病、妊娠、HA330过敏史、近期心肌梗死、严重肺炎诊断后有>12h休克史和未复苏的患者。
当满足入选标准时，则同一天进行HA330血液灌流，同时进行标准治疗，包括抗病毒药物（主要是瑞德西韦）、皮质类固醇、呼吸支持和标准Covid-19指南中的任何其他支持性治疗。若每天进行HA330血液灌流至少3次，则我们将该组定义为血液灌流组。单独接受标准治疗或接受HA330血液灌流少于3次的患者被归类为“对照组”。决定是否接受HA330血液灌流则基于护理团队的判断。所有接受HA330血液灌流的患者在第一次手术前均给予知情同意。
所有患者都接受了抗病毒药物（主要是瑞德西韦，第一次剂量为200mg，然后每日剂量为100mg，连续5天），每天6-20mg地塞米松，标准护理包括补氧、无创或有创机械支持。当每个患者符合纳入标准时，评估他们为重症肺炎后尽快进行HA330血液灌流。
患者排除及分组
观察结果
1
主要结果
是在诊断为重症肺炎后第3天至第7天的序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。
2
次要结果
28天内的全因死亡率、Covid-19血液灌流治疗时间、ICU入院插管、机械无呼吸机日、AKI发展、ICU或住院时间。死亡患者无呼吸机天数为0，存活患者无呼吸机天数为28天内不需要无创机械通气的天数。炎症标志物（CRP、LDH）、胸部X线浸润（CXR RALE score）和氧合评估（PaO2/FiO2）。
3
临床结果
Kaplan-Meier曲线显示，血液灌流组的累积生存率高于对照组。血液灌流组的患者有更多的无机械通气天数。
Kaplan-Meier曲线显示，与对照组相比，血液灌流组的累积插管率有下降的趋势。
讨论
总之，接受至少3次HA330血液灌流组的患者表现出较低的器官衰竭严重程度（SOFA评分降低），与对照组相比，胸部X线浸润（CXR RALE score）、高炎症标志物(CRP)降低，而在血液灌流组患者中观察到较低的28天死亡率和较高的无呼吸机天数，这些结果可以通过高炎症状态的改善来解释，从而减轻器官衰竭并最终降低死亡率。严重的Covid-19通常表现为急性严重肺炎，导致免疫反应失调，如脓毒症，这种压倒性的过度炎症反应被称为“细胞因子风暴”，其特征是高水平的促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF），并与严重Covid-19患者肺损伤的严重程度直接相关。高炎症状态与AKI、ARDS等多器官功能障碍及不良结果相关。为了减轻过度炎症，使用血液灌流从血液中去除促炎细胞因子是一种潜在的治疗方法。在这种体外血液净化方式中，患者的血液通过在含有非选择性吸附的吸附柱中循环，从而去除内源性和外源性分子，吸附柱是否针对细胞因子、内毒素、病原体清除，这取决于吸附剂的类型。HA330包括一种中性树脂，可吸附促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6。使用HA330作为血液灌流可能有利于Covid-19细胞因子风暴的治疗，并可降低死亡率。有一些研究表明，血液灌流对Covid-19患者有积极作用。在以往的研究中，CRRT联合血液灌流可有效阻止ARDS进展、减少插管率和降低死亡率。在DeRosa等人的研究中，多粘菌素吸附柱与器官衰竭恢复和血流动力学改善相关。本研究结果与以前的研究结果相同，血液灌流组的死亡率明显降低。此外，使用高流量鼻插管或无创通气的Covid-19患者进行血液灌流后，插管率可能会显著降低。本研究结果与Supady等人最近的试验形成了对比，该试验探索了血液灌流在需要ECMO支持的Covid-19重症患者中的影响，在该研究中，血液灌流组的生存率显著低于对照组，为18%vs76%，p=0.0075，该研究的结果可能强调了血液灌流的时间和患者的严重程度是患者选择的关键因素，早期血液灌流治疗对相较不严重的新冠肺炎患者的影响应在未来的试验中进行更多的探讨。这项研究优势是与现实生活实践相同的实用设计，还前瞻性地观察了每日参数，以比较两组之间的结果。此外，考虑到几个因素（如血液灌流器的高成本、患者的稳定性、ICU团队的可用性），不能对每个患者实施这种治疗方案，可能造成研究的偏倚。通过使用回归分析调整了一些不同的基线变量，这应该可以使研究结果更确认更可靠的。
本研究存在一定的局限性：首先，本研究不是一个随机对照试验，而是前瞻性队列研究，是因为Covid-19危重患者通常需要及时进行早期治疗，以阻止疾病的进展。HA330血液灌流的高成本也是影响RCT设计的另一个障碍，特别是有限的资源配置。因此，采用回归分析的方法比较两组患者的前瞻性研究是切实可行的，可能是在大流行期间实际临床实践中应用新治疗方法的另一种选择。第二，由于非随机对照试验的局限性，如基线时预后因素不平衡，因此选择偏倚可能不可避免。然而，两组患者在治疗开始时的严重程度评分（SOFA评分）是具有可比性的。第三，本研究无法检测IL-6水平，因为在本中心无法进行检测，如果发现组间存在差异，可能会对试验有一些影响。第四，由于在研究期间缺乏可获得的其他类型的灌流器，因此只使用了一种类型的血液灌流器（HA330）。第五，血液灌流的最佳疗程仍不清楚。根据严重的Covid-19的在72小时的范围的内持续时间，本研究设置了至少3次疗程的血液灌流。目前，关于HA330血液灌流的最佳疗程和持续时间仍不明确。本次还进行了另外2项分析，第一个分析是比较任何1次血液灌流与没有血液灌流的患者之间的比较，第二个分析是比较至少3次血液灌流与没有血液灌流的患者之间的比较。在两项分析中，进行血液灌流组的死亡率仍优于未进行血液灌流组。本次研究也进行了在线补充，按研究组对血液灌流的数量进行了分层。
结论
在Covid-19重症患者中，在标准治疗中增加至少3个疗程的HA330血液灌流可改善器官衰竭的严重程度，并可能降低死亡率。然而，结果受到基线混杂因素和样本量的影响。未来还需要进行大规模的随机对照试验来证实这一结论。
以上内容截取翻译自：Surasit K, Srisawat N. The Efficacy of Early Additional Hemoperfusion Therapy for Severe COVID-19 Patients: A Prospective Cohort Study[J]. Blood Purification, 2022: 1-10.
仅限学术交流。
