何娅妮
第三军医大学大坪医院肾科
    血液透析是终末期肾脏病患者最主要的肾脏替代治疗方法，广泛应用于临床已历经40 余年历程。尽管随着透析技术的进步，替代肾脏功能的目标得到部分实现，但血透患者年死亡率仍高居15%～25% ，是慢性疾病死亡率最高的人群。血透技术尚不能完全替代肾脏有效清除代谢毒素，是血透患者高死亡率的根本原因。透析模式是决定透析充分性的关键，对透析患者存活率和生存质量至关重要，它涉及溶质清除机制、透析时间、频次和剂量等多环节对透析充分性的影响。根据透析时间和频次，血透模式分为常规血液透析（3 次/周，3-5h/次）、每日短时透析、每日标准透析、每日长时透析、夜间血液透析；根据溶质清除机制，分为低通量透析、高通量透析、血液透析滤过；根据透析场所，分为血透中心透析、居家血液透析等等。近年来，血透理念的更新、新型血透器材的研发和应用使血液透析技术得到长足发展，不过，从目前临床疗效评价的研究结果来看，如何通过改进血液透析模式提高透析充分性进而改善透析患者预后，依然是相当艰巨的任务和挑战。
    一、 透析模式的改进及其对提高透析充分性产生的影响
    目前被EUT 工作组（European Uremic Toxin Work Group）认定的尿毒症毒素多达百余种，这些毒素通常根据其能否被透析清除，分类为小分子水溶性毒素（MW≤500 D），容易被任何透析模式有效清除；中分子毒素（MW＞500 D），可经大孔径透析膜以高通量透析模式清除，增加溶质对流机制可以提高其清除效率；蛋白结合毒素，通常自身分子量＜500D，但与蛋白质结合形成大分子物质，成为传统血透模式难于有效清除的毒素。研究证实，这些中大分子尿毒症毒素不能充分清除是导致血透患者各种急慢性并发症和死亡的重要原因。目前采用的透析技术对毒素的清除涉及弥散，对流和吸附三种形式。以弥散作用为主导的传统透析模式（3 次/周，3-5h/次）对中分子物质以及蛋白结合毒素的清除能力十分有限，人们试图通过增加透析剂量来解决这一问题。不过，来自以DOPPS研究为代表的结果表明，增加透析剂量使KT/V 值（小分子溶质清除的充分性指标）增加，但并未带来人们所期待的患者存活率和生存质量的改善，这不仅说明中分子、蛋白结合毒素是决定透析患者预后最为重要的因素，更提示改进透析模式提高对中分子、蛋白结合毒素的清除率对改善透析患者预后至关重要。随后，人们尝试通过高通量透析模式提高透析充分性，通过对血透患者血清和透出
    液蛋白质组学研究发现，高通量透析透出液蛋白质分子谱和信号丰度都显著由于低通量透析，说明高通量透析模式提高了透析充分性。HEMO 研究显示，高通量透析增加了中分子毒素清除（例如β2-M），但未能降低透析患者全因死亡率；MPO 研究显示高通量透析的确使部分透析患者（例如糖尿病肾病和低白蛋白血症患者）的存活率得到提高。近年来，尝试进一步增加透析膜孔径进行高截留量透析（high cut-off hemodialysis），虽然这种模式在一定程度上提高了中大分子毒素清除效率，但体内营养物质比如白蛋白丢失也随之增加，因此，其安全性和远期疗效尚待证实。显然，试图通过单纯提高透析膜孔径以完全解决透析充分性的问题存在明显局限性，特别是蛋白结合毒素的清除不能完全通过单一高通量透析模式得以根本解决。从透析原理层面，血液透析滤过（HDF）以弥散结合对流方式经高通量透析膜清除毒素，这至少从理论上推论提高透析充分，特别是增加大分子和蛋白结合毒素清除效率。不过CONTRAST 等系列研究结果显示，与传统单纯低通和高通量透析比较，在线HDF 并未在降低透析患者全因死亡方面更有优势。最近，来自Turkish OL-HDF Study 表明，增加置换液量到17–21L/次，可以降低透析患者心血管死亡风险。也有临床研究显示，残肾功能比HDF 模式对蛋白结合毒素的清除发挥更为重要的主导作用。近年来提出强化肾脏替代（intensive renal replacement therapy）治疗理念，治疗模式包括每日短时透析（6–7 d ?w，1.5–3 h/次）、夜间透析（居家或透析中心，5–6 晚/周，6–8 h/次）。FHN（每日透析和夜间长时透析）和AKDN（夜间透析）研究发现，增加透析频次或时间，即采用每日短时血液透析、夜间居家透析似乎可以增加中分子、p 和部分蛋白结合毒素的清除，对血压控制、纠正贫血、改善左室质量指数以及生活质量方面有优势。此外，多种溶质清除原理的联合应用，是解决透析充分性问题较为理想的途径，例如HDF 联合溶质吸附（例如将活性碳、树脂等吸附颗粒掺入透析膜材料中），可以增加尿毒症毒素清除效率。腹膜透析与高通量透析、透析滤过等血透模式联合，从理论上是两种透析途径优势互补的理想策略，腹透所具有的优势例如中大分子清除更优，持续透析等特点在一定程度上克服了血透对中大分子毒素清除率低、水分和溶质浓度非生理性波动等诸多不足，而血透治疗的高效性又可以弥补腹透对水分、小分子溶质清除效率的局限性。因此，提出一种改进的联合血液净化模式，即5 天PD—1 天HD 模式（Five Days PD and One Day HD），目前在日本有20%透析患者采用这种5dPD-1dHD模式，一些单中心或多中心观察性研究显示，与接受单一透析模式（单纯血透或腹透）治疗的患者比较，采用这种联合治疗模式的患者，其生活质量评分、贫血、高血压以及心血管损害（左室质量指数）等并发症的控制情况更优，治疗需要的药物剂量减少，腹透技术存活率提高并且医疗费用较单纯血透更低，但需要更多的多中心RCT 研究对其疗效和安全性进行评估。
    基于上述，我们不难发现近年来透析模式的改进，包括高通量透析、高置换液量HDF 以及强化血液透析模式，明显提高了透析充分性，在一定程度上对改善透析患者生存质量和预后发挥了重要作用。
    二、 透析模式改进面临的问题及其可能的解决途径
    近年来，针对血液净化技术治疗尿毒症疗效和安全性开展的临床研究，推动了血液透析技术和模式的持续质量改进。这些研究涉及到血透技术和透析模式对透析患者预后的影响，包括剂量、时间、频次、透析膜通量对血透患者生活质量、各种合并症发生率、严重程度及其治疗情况、透析患者死亡率、存活率等的影响。但从这些临床研究，无论是RCT 研究或是回顾性队列研究的结果来看，透析模式的改进尽管提高了透析充分性，但对降低全体透析患者全因死亡率并未取得令人信服的一致性结论。从临床研究本身来看，未来还应该在现有基础上进行更多RCT 研究，克服临床研究在方法学上的不足（比如研究对象的偏移、研究终点选择不合理等），加强对特殊人群（比如老年患者）血透模式与预后的研究。在解读临床研究结果方面，不应盲从研究结论，而以批判性思维学习借鉴，综合分析透析患者合并症、原发病、残肾功能以及年龄等对研究结果的影响。在基础理论研究方面，加强对尿毒症毒素特别是蛋白结合毒素的研究，探明其产生和代谢途径以及理化特性的共同规律，为研发理想的清除方法提供依据；此外，还应加强评估透析充分性的生物学标志的研究，为透析模式的持续质量改进奠定基础。从理念上，我们是否还可以尝试超越传统观点束缚，比如，这些完整的蛋白结合毒素分子因为分子量大或是容积分布特点而难以被有效清除，那么我们是否可以尝试在体外循环过程中利用化学或物理的方法使之降解或解离，成为容易被清除的小分子物质？从毒素产生的源头入手（比如有些毒素分子在肠道产生），我们是否可以尝试以此为靶点抑制其产生或是阻止其吸收而直接从肠道被清除？总之，从多途径多靶点多环节协同策略入手可能是未来优化、改进透析模式值得探索的方向。在临床应用方面，树立以病人为主导的“个体化透析模式是理想的透析模式”即POD 系统（patient- oriented dialysis system）理念，根据病人具体情况，制定有益于提高每一个患者预后的个体化透析模式和综合治疗措施。
    总之，改善透析患者总体预后是一个复杂的系统工程，通过透析模式改进提高透析充分性是其中至关重要的环节。优化、创新透析模式是改善透析患者预后永恒的重要课题，遵循转化医学理念，有机结合临床实践、临床与基础研究和技术研发，将对血液透析技术的发展发挥积极推动作用。此外，当今透析模式的改进并未在降低患者总体死亡率方面得出一致性结果的事实，提示除了进一步改进透析模式外，同时制定更加完善的综合治疗措施和保障体系，也是实现降低透析患者死亡率目标的重要途径。